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Bei Scotland Yard ist ein Kollege der französischen Polizei zu Gast: Dr. Bertillon stellt sein modernes biometrisches Erfassungssystem vor. Schon bald kommt die kriminaltechnische Neuerung auch Sherlock Holmes und Dr. Watson in die Quere.

Als der König von Böhmen kurz vor seiner standesgemäßen Hochzeit steht, droht ihm eine ehemalige Geliebte mit der Veröffentlichung einer kompromittierenden Fotografie. Der junge Monarch wendet sich an Sherlock Holmes und bittet ihn um Hilfe. Holmes schmiedet daraufhin einen raffinierten Plan, um das fragliche Bild in seine Hände zu bekommen.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden mit der Aufklärung eines sonderbaren Giftmordes beauftragt. Obwohl die Zusammenhänge von Opfer, Tat und Motiv einige Rätsel und Überraschungen beinhalten, kommt Holmes der Lösung Schritt für Schritt näher. Doch dann gerät er selbst in höchste Gefahr.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden zu einer Ausstellungseröffnung ins British Museum eingeladen. Während sie und die anderen Gäste die Exponate aus dem präkolumbischen Mittelamerika der Maya und Azteken betrachten, kommt es jedoch zu einem seltsamen Zwischenfall. Der Museumsdirektor bittet Holmes, die mysteriösen Vorgänge aufzuklären.

Als Dr. Watson dem Begräbnis eines Kollegen beiwohnt, wird er von einem Fremden angesprochen, der sich als Anwalt Gabriel Utterson vorstellt. Dieser bittet ihn und Sherlock Holmes um Hilfe in einer seltsamen Angelegenheit: Sein Freund und Klient, Dr. Henry Jekyll, steht offenbar unter dem verderblichen Einfluss eines gewissen Edward Hyde, der zudem für den Mord an einem Parlamentsabgeordneten verantwortlich sein dürfte.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden kurzfristig von einer böhmischen Adelsfamilie engagiert, um einem seltsamen Diebstahl auf den Grund zu gehen. In der Kirche der fürstlichen Residenzstadt wurde ein Grabstelle zerstört, wobei auch zwei mumifizierte Herzen aus ihren Urnen verschwunden sind.

Holmes und Watson machen sich mit dem Zug auf den Rückweg nach London. Unterwegs kommt es jedoch zu einem Zwischenfall, der die Weiterreise zunächst verunmöglicht. Es stellt sich heraus, dass ein gezielter Anschlag vorliegt.

Im Zuge der Alpenüberquerung wählt Holmes mit Bozen eine etwas ungewöhnliche Zwischenstation. Für Watson führt der Aufenthalt beinahe zu einem persönlichen Desaster, doch Holmes kann rechtzeitig eingreifen.

Sherlock Holmes erhält Besuch von seinem Bruder Mycroft, der ihm einen heiklen Regierungsauftrag vorlegt. Er soll den verschwundenen Wissenschaftler Christian Troy finden, der an einem geheimen Projekt gearbeitet hat.

Schlussendlich erhalten Holmes und Watson doch noch die geheimen Aufzeichnungen des Professors. In diesem Notizbuch finden sich allerlei Hinweise, die Troy bei seinen langjährigen Studien über den Heiligen Gral zusammengetragen hat.

Im Kellergewölbe des Universitätsgebäudes stoßen Holmes und Watson auf den Bibliotheksarchivar, der auch als Troys Assistent tätig war. Er macht einen verwirrten Eindruck und bedroht die beiden Ermittler mit einem Messer.

Holmes und Watson klettern hinunter in die Krypta der Kathedrale. In den dunklen unterirdischen Gängen und Räumen suchen sie nach einem Hinweis, der sie wieder auf die Spur des Grals und somit der Entführer bringen könnte.

Während der Zugfahrt nach Straßburg präsentiert Holmes endlich alle Fakten über die bisherigen Ereignisse in Rom. Es zeigt sich, dass die Verschwörer es nicht bei Drohungen belassen, sondern tatsächlich gewaltbereit sind.

In Calais treffen Holmes und Watson mit dem irischen Kardinal Michael Logue zusammen, der ebenfalls zum Konklave reist. Wie sich herausstellt, ist Logue wenig kooperativ sowie nicht gerade ein Freund der britischen Krone.

In Canterbury müssen Holmes und Watson zur Kenntnis nehmen, dass die Kathedrale für Besucher gesperrt wurde. Vom Sekretär des Erzbischofs erfahren sie, dass es hinter dem Hauptaltar einen mutmaßlichen Vandalenakt gab.

Bevor Holmes und Watson in Rom ankommen, gibt es noch einen Aufenthalt in Florenz. Der naheliegende Wunsch, die Reiseunterbrechung für einen Museumsbesuch zu nutzen, endet mit einem verstörenden Erlebnis.

Nachdem Holmes und Watson das verwüstete Büro von Professor Troy untersucht haben, bestätigt sich der Verdacht einer Entführung. Sie suchen den Universitätsrektor auf, um Näheres über Troys Forschungen zu erfahren.

Bevor Holmes und Watson zurück nach London reisen können, werden sie von Erzbischof Temple zu einem Gespräch vorgeladen. Sie informieren das Oberhaupt der anglikanischen Kirche über ihren Fall und die Gralssuche.

Auf der Zugfahrt nach Canterbury stellen Holmes und Watson erste Theorien anhand ihrer bisherigen Erkenntnisse auf. Troys Unterlagen weisen zudem eine mögliche Verbindung zum Mord an Thomas Becket auf.

Holmes und Watson erreichen Italien. Am Bahnhof von Verona gibt es jedoch aufgrund lokaler Auseinandersetzungen vorerst kein Weiterkommen, was Holmes zu einer gewagten Maßnahme veranlasst.