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Der neue Fall führt Holmes und Watson nach Rom, wo nach dem Tod von Papst Leo XIII. das Konklave zusammentritt, um einen Nachfolger zu wählen. Als im Vorfeld jedoch ein Erzbischof entführt wird und Morddrohungen gegen das Kardinalskollegium folgen, benötigt man im Vatikan dringend die Hilfe von Sherlock Holmes. Gemeinsam mit Watson nimmt er die Spur der Verschwörer auf, um deren tödliche Attentatspläne zu durchkreuzen.

Nachdem es in Palästina zu einer Reihe von Anschlägen auf Einrichtungen der osmanischen Verwaltung kommt, erhält Sherlock Holmes einen Auftrag der britischen Regierung: Er soll mit Dr. Watson nach Jerusalem reisen, um die Täter aufzuspüren und eine weitere Destabilisierung der Region zu unterbinden.

Nach ihrer Ankunft in Rom treffen Holmes und Watson im Vatikan mit ihrem Auftraggeber zusammen. Die Zeugenaussage des Entführungsopfers Merry del Val liefert nur wenige Ansatzpunkte für die Ermittlungen.

Sherlock Holmes ist mit einer aufsehenerregenden Mordserie konfrontiert: Der Täter scheint sich bei der Opferauswahl an den sieben Todsünden des christlichen Glaubens zu orientieren. Die Ermittlungen gestalten sich zunehmend schwierig und überaus gefährlich.

Holmes und Watson erfahren von einem Schussattentat vor dem Polizeigebäude, dessen Ziel offenbar Inspektor Lestrade war. Sofort und voller Sorge machen sie sich zum Tatort auf, doch der Anschlag bleibt in jeder Hinsicht mysteriös.

Verzweifelt suchen Holmes und Watson am Friedhof nach Mary, die offenbar lebendig begraben wurde. Es bleibt nur wenig Zeit für ihre Rettung, da der im Sarg vorhandene Sauerstoff bald zur Neige gehen und Mary sterben würde.

Im Krankenhaus weichen Watson und Holmes nicht von Marys Seite, während Lestrade den verhafteten Sommerset ins Polizeigefängnis überstellt. Als Mary endlich das Bewusstsein wiedererlangt, kann sie sich an nichts erinnern.

Auf dem Hammersmith-Friedhof suchen Holmes, Lestrade und Watson die finale Konfrontation mit dem letzten Täter, doch es kommt anders. Was zunächst nach einer glücklichen Fügung aussieht, entpuppt sich allerdings als Falle.

In der Baker Street bricht ein Feuer aus. Holmes und Watson werden am Brandort von einem Mann angesprochen, der sich als Stabschef einer mächtigen kriminellen Organisation zu erkennen gibt und Holmes vor eine lebensbedrohliche Wahl stellt.

Nachdem es Mary besser geht, begeben sich Holmes und Watson zu Scotland Yard, um der Befragung Sommersets beizuwohnen. Die Vernehmung gestaltet sich zunächst wenig erhellend und endet dann abrupt durch einen überraschenden Zwischenfall.

Inspektor Lestrade bittet Sherlock Holmes und Dr. Watson um Hilfe bei einem verstörenden Fall. Zwei Veteranen des Zweiten Afghanistankrieges wurden in ihren Londoner Wohnungen ermordet. Der mutmaßliche Täter scheint ein paschtunischer Stammeskrieger zu sein, der seine Opfer enthauptet.

Nach einem entsprechenden Hinweis eilen Holmes, Watson und Lestrade ins Krankenhaus. Als sie dort ankommen, müssen sie jedoch feststellen, dass Sommerset aus seinem Zimmer verschwunden ist. Der verbliebene Täter muss ihn entführt haben.C

Der Verdacht, dass der zweite Täter über eine ähnliche Scheinidentität wie sein toter Komplize verfügt, bestätigt sich. Holmes findet im Studentenverzeichnis der Universität ein passendes Datenblatt und begibt sich mit Watson und Lestrade zu der angegebenen Adresse.

Der inhaftierte Todsündenmörder verweigert gegenüber Scotland Yard die Aussage. Er besteht darauf, ausschließlich mit Holmes zu sprechen. Als dieser einwilligt und erscheint, kündigt der Täter auf seltsame Weise weitere Verbrechen an.

Als Lestrade die Wohnung des zweiten Täters stürmen will, um ihn festzunehmen, lässt sich dieser sogar widerstandslos verhaften. Während der Inspektor seinen vermeintlichen Erfolg feiert, hegt Holmes ernste Zweifel über das Ende der Mordserie.

Holmes, Watson und Lestrade gelingt es nicht, die bedrohten Männer rechtzeitig in Sicherheit zu bringen. Lediglich eine Zielperson bleibt verschont. Abermals muss der inhaftierte Täter aufgesucht werden, der den Ermittlern tatsächlich einen Hinweis liefert.

Der Archivar der Universität stirbt bei einem dubiosen Unfall, den Holmes rasch als Mord einordnet. Offenbar gibt es einen weiteren, bislang unbekannten Komplizen, der nach Rache sinnt und eine neue Todesliste abarbeitet.

Der von der Polizei erschossene Täter war unter einem falschen Namen an der Universität von London als Student inskribiert. Holmes findet heraus, dass es sich um die gestohlene Identität eines früheren Mordopfers aus Nordengland handeln dürfte.

Holmes und Watson untersuchen die Wohnung des toten Täters. Dabei entdecken sie eine umfassende Scheinidentität, unter deren Deckmantel die bisherigen Verbrechen durchgeführt wurden. Holmes ist sich sicher, dass der andere Täter die Mordserie auch allein fortsetzen wird.

Während Holmes und Watson nach der undichten Stelle suchen, ist auch der fünfte Mord nicht zu verhindern. Diesmal ist ihnen das Opfer jedoch aus den bisherigen Erhebungen bekannt. Offenbar verfügen die Täter über Einblicke in die Ermittlungstätigkeiten.