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Un rouquin, qui a une boutique dans la City, vient se plaindre à Sherlock Holmes d'avoir soudain perdu l'emploi qu'il avait obtenu à la Ligue des Rouquins. Elle est organisée par un certain Ezéchiel Hopkins qui embauche les hommes les plus roux à un très haut salaire, à condition qu'ils ne quittent pas leur bureau de la journée. Holmes comprend qu'il s'agit d'une affaire criminelle d'une bien plus grande envergure qu'il n'y parait.

Durant l'hiver 1897, l'inspecteur Hopkins demande l'assistance de Sherlock Holmes après le meurtre, dans son manoir du Kent, de Sir Eustace Brackenstall. Sir Brackenstall pourrait avoir été tué par un gang de cambrioleurs tandis que son épouse a été ligotée. Sherlock Holmes, aidé du Dr Watson, trouvera-t-il les coupables de cet horrible assassinat ?

Le cheval "Silver Blaze", le favori pour la Wessex Cup, a disparu, et son entraîneur, John Straker, est trouvé mort dans la lande de Dartmoor. Sherlock Holmes est invité par le propriétaire du cheval, le colonel Ross, à élucider cette ténébreuse affaire.

Percy Phelps, un ancien camarade du Dr Watson, est maintenant un haut fonctionnaire du "Foreign Office"', le ministère des affaires étrangères anglais, et il demande l'aide de Sherlock Holmes. On lui a subtilisé un très important document diplomatique, un traité naval dont il faisait la copie. Les enjeux sont énormes : si ce traité secret, diplomatique et militaire, tombe dans les mains de puissances étrangères, la sécurité du royaume britannique est compromise.

A Londres, en 1894, Sherlock Holmes est menacé de mort par un homme de main de son ennemi juré, Moriarty. Le Docteur Watson et Holmes décident de tendre une embuscade à l'assassin, en se postant dans une maison vide face au 221b Baker Streets, résidence de Holmes. À la fenêtre du célèbre logis, un buste en cire trompera un éventuel assaillant. Mais cette nuit leur réservera bien des surprises.

Sept ans après un horrible drame qui s'était produit dans un cirque où elle travaillait, Mme Eugenia Ronder, à présent défigurée, éprouve le besoin de confier la vérité à une personne de bon jugement, Sherlock Holmes.

Un banquier, monsieur Alexander Holder, prête une très grosse somme d'argent à un client de la noblesse, et reçoit un diadème comme garantie. Pour plus de sécurité, il l'emporte à son domicile. Pendant la nuit, il se réveille et aperçoit son fils Arthur, le diadème à la main. La nièce de Holder, Mary, qui est accourue, s'évanouit. Trois diamants manquent sur le diadème. Holder décide de contacter Holmes afin de retrouver les pierres précieuses.

Hall Pycroft, courtier au service de la célèbre firme Mawson et William's, se voit proposer, par un certain Arthur Pinner qui se prétend agent de change, de travailler pour lui contre le triple de son salaire. Quand il accepte, Arthur Pinner l'envoie auprès de son frère, Harry, afin que l'engagement soit confirmé. Hall Pycroft remarque alors que les deux frères ont des traits identiques. Intrigué, il consulte Sherlock Holmes pour obtenir son avis. Ce que Holmes va découvrir s'avère tout à fait stupéfiant.

Miss Alice Turner demande l'aide de Sherlock Holmes pour qu'il vienne disculper son fiancé que tout semble accuser du meurtre de son propre père. On l'a vu se disputer avec lui, mais il clame son innocence. L'enquête minutieuse de Sherlock Holmes permet de définir les caractéristiques de l'assassin. Le moins que l'on puisse dire est que les résultats de l'enquête de Holmes vont surprendre tout ce petit monde.

Sherlock Holmes est à la recherche de M. Saint Clair, un honorable citoyen qui travaille dans la City et qui a disparu. Seuls ses vêtements ont été retrouvés dans la Tamise. Or sa femme l'a entrevu, criant à la fenêtre d'un hôtel d'un quartier populaire. Quel est donc le mystère de cette disparition ?

M. Hilton Soames, directeur d'un collège universitaire, responsable d'une épreuve de grec importante pour l'octroi d'une bourse, a constaté qu'elle avait été consultée par un mystérieux visiteur qui avait laissé des preuves de son passage. L'aide d'Holmes est demandée. Il pose des questions, se rend sur les lieux, reconstitue les événements. Trois étudiants modèles sont suspects. Lequel est le coupable ?

Parmi les clients de Sherlock Holmes, le plus célèbre des détectives privés, il y a parfois de très importants personnages, du monde des affaires ou de la politique.

Directeur de la prestigieuse école du Prieuré, à Mackleton dans le Nord de l'Angleterre, le Dr Huxtable demande l'aide de Sherlock Holmes car le jeune Arthur Saltire, fils unique du duc de Holdernesse, qui était confié à sa garde, a disparu en même temps que son professeur d'allemand. Sur place, Holmes, flanqué de Watson, parcourt la lande désolée qui s'étend derrière l'école jusqu'à Holdernesse Hall. Des pistes les conduisent au cadavre du malheureux professeur.

Un médecin vient demander à Sherlock Holmes d'élucider le mystère causé par l'étrange proposition que lui avait faite un certain Blessington de financer son cabinet et de s'établir chez lui en tant que pensionnaire en traitement, puis par l'étrange visite de deux Russes dont l'un se faisait examiner pendant que l'autre aurait pénétré dans l'appartement de Blessington. Or, le lendemain, Blessington est trouvé mort.

L'inspecteur Hopkins vient solliciter l'aide d'Holmes pour une affaire survenue dans la maison très isolée d'un vieux savant, M. Willoughby Smith, vivant avec quelques domestiques et un secrétaire, qui, le matin même, a la carotide tranchée. Avant de mourir, il a pu arracher à son agresseur un pince-nez en or et dire : "Le professeur. C'était elle !". Holmes, exerçant sa faculté de déduction, arrivera-t-il à percer le mystère de ce meurtre ?

James Dodd demande l'aide de Sherlock Holmes pour faire le point sur une étrange situation. Il est sans nouvelles de Godfrey Emsworth, un camarade de régiment, et pourtant ce dernier lui est apparu une nuit, le teint livide, à une fenêtre de la maison des parents d'Emsworth où il était en visite. Sherlock Holmes, aidé de son fidèle ami le docteur Watson, arrivera-t-il à percer le mystère de cette disparition ?

Après une série de tentatives de meurtres contre lui commanditée par le professeur Moriarty, Holmes demande au Docteur Watson de l'accompagner en Europe jusqu'au démantèlement de l'organisation.

Lady Eva Brackwell, qui doit se marier au comte de Dovercourt, demande à Sherlock Holmes de récupérer certaines lettres compromettantes actuellement entre les mains de l'odieux maître-chanteur Charles-Auguste Milverton.

Cyril Overton, le capitaine de l'équipe de rugby de Cambridge demande à Holmes de l'aider à retrouver Godfrey Staunton, trois-quarts disparu à la veille d'un match important. Avant sa disparition, un curieux personnage qui lui aurait remis une lettre qui l'aurait ébranlé. Il n'est pas rentré à Cambridge et il n'y a guère de chance qu'il soit allé chez son oncle, un homme richissime mais terriblement avare. Qu'est devenu le champion ?

Mr Melas est engagé par Harold Latimer pour servir d'interprète entre Paul Kratides, un grec retenu contre sa volonté, et ses ravisseurs qui espèrent lui faire signer un papier permettant le transfert de la fortune de sa sœur dont il est le curateur.