️ Episódio 12: Rede Alostérica em MUTYH — Um Elo entre o Co-fator [4Fe-4S] e o Sítio Ativo no Reparo de DNA

Neste episódio do Base por Base, exploramos o trabalho de Trasviña-Arenas et al. (2025) publicado na Nature Communications, que revelou a estrutura cristalográfica do MUTYH humano em complexo com um análogo de estado de transição e avaliou funcionalmente doze variantes associadas ao câncer próximas ao co-fator [4Fe-4S]. Este estudo combina cristalografia, ensaios enzimáticos, simulações de dinâmica molecular e testes de mutação em E. coli para desvendar como alterações em resíduos-chave impactam a atividade de glicosilase de base .

Principais destaques do estudo:
O grupo cristalizou o MUTYH humano ligado a DNA e mapeou um intrincado arranjo de pontes de hidrogênio que une o co-fator [4Fe-4S] (ligado por Cys290) aos resíduos Arg241, Asn238 e ao resíduo catalítico Asp236, formando uma rede alostérica que regula o posicionamento e o estado de protonação do Asp236; o perfil funcional das variantes mostrou que a maioria causa perda simultânea do co-fator e da atividade enzimática, enquanto as mutações R241Q e N238S mantêm o cluster e a afinidade pelo DNA, mas destroem completamente a glicosilase, evidenciando a importância dessa comunicação estrutural; simulações de dinâmica molecular e estudos em homólogos bacterianos confirmaram que mutações nessa ponte interrompem interações não ligantes e alteram a mobilidade do sistema, comprometendo a eficiência catalítica; ensaios de supressão de mutação em E. coli demonstraram que variantes que preservam o cluster mas rompem a rede alostérica reduzem significativamente a capacidade de proteger o DNA contra mutagênese.

Conclusão:
Este trabalho inaugura um novo entendimento sobre o papel alostérico do co-fator [4Fe-4S] em glicosilases do tipo HhH, mostrando que a integridade da rede Cys290–Arg241–Asn238–Asp236 é essencial para a atividade de MUTYH e que sua ruptura por variantes cancerígenas pode ser um ponto crítico para o desenvolvimento de terapias direcionadas e para explicar como o estresse oxidativo e o microambiente celular modulam o reparo de DNA .

Referência:
Trasviña-Arenas, C. H., Dissanayake, U. C., Tamayo, N., Hashemian, M., Lin, W.-J., Demir, M., … David, S. S. (2025). Structure of human MUTYH and functional profiling of cancer-associated variants reveal an allosteric network between its [4Fe-4S] cluster cofactor and active site required for DNA repair. Nature Communications, 16, 3596. https://doi.org/10.1038/s41467-025-58361-w

Licença:
Este episódio baseia-se em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/