Printemps 1895. Malgré quinze années de combat contre des entités surnaturelles, quinze années qui ont coûté sa santé à Sherlock Holmes mais aussi la vie à Mary, épouse du Dr. Watson, les deux amis accourent sans hésiter lorsqu'on les appelle à Bedlam, asile psychiatrique de triste renommée. Ils y rencontrent un étrange patient qui parle r'lyehen, la langue des Grands Anciens. L'homme, amnésique, est horriblement mutilé.

Les détectives découvrent qu'il s'agit d'un scientifique ayant étudié à l'Université Miskatonic, et l'un des deux survivants d'une expédition maudite visant à capturer un shoggoth, une créature quasi mythique. Mais comment cet homme a-t-il atterri à Londres, et pourquoi a-t-il perdu l'esprit ? Lorsque le mystérieux patient disparaît, enlevé par des forces occultes, il devient évident que l'affaire ne se limite pas à son cas.

C'est seulement en apprenant ce qui s'est réellement passé lors de cette désastreuse expédition en Nouvelle-Angleterre que Holmes et Watson pourront mettre au jour la vérité, et qui se cache derrière la monstruosité du Miskatonic.